310 Stainless vy capillary coil tubing singa simika, Ny anjara asan'ny dystrophin glycoprotein complexes amin'ny mechanotransduction ny hozatra sela

Misaotra anao nitsidika ny Nature.com.Mampiasa kinova mpitety tranonkala manana fanohanana CSS voafetra ianao.Mba hahazoana traikefa tsara indrindra, manoro hevitra anao izahay hampiasa navigateur nohavaozina (na esory ny Compatibility Mode amin'ny Internet Explorer).Ho fanampin'izany, mba hiantohana ny fanohanana mitohy, dia asehoy ny tranokala tsy misy fomba sy JavaScript.
Sliders mampiseho lahatsoratra telo isaky ny slide.Ampiasao ny bokotra aoriana sy manaraka mba hivezivezena amin'ny slides, na ny bokotra mpanara-maso ny slides amin'ny farany mba hivezivezena amin'ny slide tsirairay.

310 Stainless vy capillary coil fantsona mpamatsy

Dystrophin no proteinina lehibe ao amin'ny complex dystrophin-glycoprotein (DGC) ao amin'ny hozatra skeletal sy cardiomyocytes.Dystrophin dia mamatotra ny cytoskeleton actin amin'ny matrix extracellular (ECM).Ny fahatapahan'ny fifandraisana misy eo amin'ny matrices extracellular sy ny cytoskeleton intracellular dia mety hisy fiantraikany ratsy amin'ny homeostasis ny sela hozatra skeletal, izay mitarika ho amin'ny dystrophies hozatra maromaro.Ankoatr'izay, ny fahaverezan'ny DGCs miasa dia mitarika amin'ny kardiomyopathie mivoatra mivoatra sy ny fahafatesana aloha loatra.Dystrophin dia miasa toy ny loharano molekiola ary ny DHA dia manana anjara toerana lehibe amin'ny fitazonana ny fahamendrehan'ny sarcolemma.Ankoatr'izay, ny porofo dia miangona mampifandray ny DGC amin'ny famantarana mekanika, na dia mbola tsy takatry ny saina aza io andraikitra io.Ity lahatsoratra famerenana ity dia mikendry ny hanome fomba fijery maoderina momba ny DGC sy ny anjara asany amin'ny mechanotransduction.Miresaka momba ny fifandraisana sarotra misy eo amin'ny mekanika sy ny fiasan'ny sela hozatra isika, ary avy eo dia avereno jerena ny fikarohana vao haingana momba ny andraikitry ny complex dystrophin glycoprotein amin'ny mechanotransduction sy ny fikojakojana ny fahamendrehan'ny biomechanika sela hozatra.Farany, mandinika ny literatiora amin'izao fotoana izao izahay mba hahatakarana ny fomba ifandraisan'ny famantarana DGC amin'ny làlan'ny mechanosignaling mba hanasongadinana ireo teboka mety hitranga amin'ny ho avy, miaraka amin'ny fifantohana manokana amin'ny cardiomyopathie.
Ny sela dia mifandray tsy tapaka amin'ny microenvironnement-ny, ary ilaina ny fifampiresahana roa eo amin'izy ireo amin'ny fandikana sy fampidirana ny vaovao biomechanika.Ny biomechanics dia mifehy ny zava-mitranga lehibe manaraka (ohatra, ny fanovana cytoskeletal) amin'ny alàlan'ny fifehezana ny phenotype sela amin'ny habaka sy ny fotoana.Ny ivon'ity dingana ity ao amin'ny cardiomyocytes dia ny faritra costal, ny faritra izay mampifandray ny sarcolemma amin'ny sarcomere misy integrin-talin-vinculin sy dystrophin-glycoprotein (DGC) complexes.Ampifandraisina amin'ny cytoskeleton intracellular, ireo adhesions focal discrete (FA) ireo dia manaparitaka ny fiovan'ny sela biomekanika sy biochemika izay mifehy ny fanavahana, ny fihanaky, ny organogenesis, ny fifindra-monina, ny fivoaran'ny aretina, sy ny maro hafa.Ny fiovan'ny hery biomekanika ho fiovan'ny fototarazo sy/na (epi) dia fantatra amin'ny hoe mechanotransduction1.
Ny integrin transmembrane receptor 2 dia efa fantatra hatry ny ela mba hametraka ny matrix extracellular ao amin'ny sela ary manelanelana ny famantarana anatiny sy ivelany.Mifanaraka amin'ny integrins, ny DGCs dia mamatotra ny ECM amin'ny cytoskeleton, mametraka rohy manan-danja eo amin'ny ivelany sy ny ao anaty cell3.Ny dystrophine feno (Dp427) dia aseho voalohany indrindra amin'ny hozatry ny fo sy ny taolana, fa hita ihany koa amin'ny tadin'ny rafi-pitatitra foibe, anisan'izany ny retina sy ny tissue Purkinje4.Ny fiovan'ny integrins sy DGC dia heverina fa ny antony mahatonga ny dystrophy hozatra sy ny kardiomyopathie mivoatra mivoatra (DCM) (Table 1)5,6.Indrindra indrindra, ny fiovaovan'ny DMD amin'ny fametahana ny proteinina dystrophin afovoany DGC dia miteraka dystrophy hozatra Duchenne (DMD)7.DGC dia ahitana subcomplexes maromaro ao anatin'izany ny α- sy β-dystroglycan (α / β-DG), sarcoglycan-sarcospan, syntrophin, ary dystrophin8.
Dystrophin dia proteinina cytoskeletal voarakotry ny DMD (Xp21.1-Xp22) izay mitana anjara toerana lehibe amin'ny fitazonana ny DGC.Ny DGC dia mitazona ny fahamendrehan'ny sarcolemma, ny membrane plasma amin'ny tadin'ny hozatra.Ny Dystrophin dia manalefaka ny fahasimbana ateraky ny fikorontanana amin'ny asany amin'ny maha loharano molekiola sy scaffold molekiola9,10.Ny dystrophin feno lava dia manana lanja molekiola 427 kDa, na izany aza, noho ireo mpanentana anatiny maro ao amin'ny DMD, dia misy isoforme voatazona voajanahary voajanahary, anisan'izany ny Dp7111.
Ny proteinina fanampiny dia naseho ho eo an-toerana amin'ny dystrophin, ao anatin'izany ny mechanotransducers marina toy ny neuronal nitric oxide synthase (nNOS), proteinina eny (YAP), ary caveolin-3, izay maneho singa manan-danja amin'ny famantarana ny sela.Compounds 12, 13, 14. Ankoatra ny adhesion, rafitra sela mifandray amin'ny fifandraisana eo amin'ny sela sy ny matrix, noforonin'ny integrins sy ny lasibatra ambany, ireo complexes roa ireo dia maneho ny fifandraisana misy eo amin'ny "anaty" sy "ivelany" amin'ny sela. .Ny fiarovana ireo adhesion focal ireo amin'ny fandringanana tsy ara-dalàna dia tena ilaina amin'ny fitondran-tena sy ny fahaveloman'ny sela.Ankoatr'izay, ny angon-drakitra dia manohana fa ny dystrophin dia modulator amin'ny fantsona ion mechanosensitive, ao anatin'izany ny fantsona mihetsiketsika, indrindra ny fantsona L-karazana Ca2 + sy ny fantsona TRPC 15.
Na dia zava-dehibe aza ny dystrophin amin'ny fiasan'ny homéostatika amin'ny sela hozatra striated, dia tsy dia mazava loatra ny mekanika fanohanana marina, indrindra ny anjara asan'ny dystrophin sy ny fahafahany miasa amin'ny maha-mechanosensor sy mpiaro mekanika.Noho ny fahaverezan'ny dystrophine, fanontaniana maro tsy voavaly no nipoitra, anisan'izany: ny proteinina mechanosensitive toy ny YAP sy AMPK dia diso toerana amin'ny sarcolemma;Misy crosstalk miaraka amin'ny integrins, toe-javatra mety hitarika amin'ny mekanotransduction tsy ara-dalàna?Ireo endri-javatra rehetra ireo dia mety hitondra anjara biriky amin'ny phenotype DCM mahery hita amin'ny marary amin'ny DMD.
Ankoatr'izay, ny fikambanan'ny fiovan'ny biomechanika sela miaraka amin'ny phenotype DMD amin'ny ankapobeny dia misy fiantraikany ara-pahasalamana lehibe.Ny DMD dia dystrophy hozatra mifandray amin'ny X izay misy fiantraikany amin'ny lehilahy 1: 3500-5000, miavaka amin'ny fahaverezan'ny fivezivezena (<5 taona) ary ny DCM mivoatra miaraka amin'ny prognosis ratsy kokoa noho ny DCM amin'ny etiologies hafa16,17,18.
Ny biomekanika momba ny fahaverezan'ny dystrophin dia tsy voafaritra tanteraka, ary eto isika dia mamerina ny porofo manohana ny fiheverana fa ny dystrophin dia tena manana anjara asa mekanika, izany hoe mitazona ny fahamendrehan'ny sarcolemma, ary manakiana amin'ny mechanotransduction.Fanampin'izany, nodinihinay ny porofo milaza fa misy crosstalk manan-danja miaraka amin'ny integrins, indrindra fa mamatotra laminin α7β1D amin'ny sela hozatra striated.
Ny fampidirana sy ny famafana dia tompon'andraikitra amin'ny fiovan'ny DMD marobe, ka ny 72% amin'ny fiovan'ny toetr'andro dia vokatry ny fiovana toy izany19.Amin'ny klinika, ny DMD dia miseho amin'ny fahazazana (≤5 taona) miaraka amin'ny hypotension, famantarana ny Gower tsara, fahatarana ny fivoaran'ny fiovana mifandraika amin'ny taona, fahatarana ara-tsaina, ary atrophy hozatra taolana.Ny aretin'ny taovam-pisefoana ara-tantara no antony voalohany nahafaty ny mararin'ny DMD, saingy ny fikarakarana fanohanana (corticosteroids, tsindrin-drivotra tsara mitohy) dia nampitombo ny androm-piainan'ireo marary ireo, ary ny salan-taonan'ny marary DMD teraka taorian'ny 1990 dia 28.1 taona 20,21. ..Na izany aza, rehefa mitombo ny fahaveloman'ny marary, dia miharatsy kokoa ny fatran'ny DCM mandroso raha oharina amin'ny cardiomyopathies16 hafa, izay mitarika ho amin'ny tsy fahombiazan'ny fo amin'ny farany, izay amin'izao fotoana izao no antony voalohany mahatonga ny fahafatesana, mitentina eo amin'ny 50% amin'ny DMD maty17,18.
Ny progressive DCM dia miavaka amin'ny fitomboan'ny fanitarana ny ventricular havia sy ny fanarahan-dalàna, ny fihenan'ny ventricular, ny fitomboan'ny fidiran'ny fibrofatty, ny fihenan'ny asa systolika, ary ny fitomboan'ny arrhythmias.Ny haavon'ny DCM amin'ny mararin'ny DMD dia saika manerana izao rehetra izao amin'ny faran'ny adolescence (90% hatramin'ny 18 taona), fa eo amin'ny 59% eo ho eo amin'ny marary amin'ny 10 taona8,22.Ny famahana ity olana ity dia tena zava-dehibe satria ny ampahany amin'ny ejection ventricular havia dia mihena hatrany amin'ny tahan'ny 1,6% isan-taona23.
Ny arrhythmias cardiac dia mahazatra amin'ny marary amin'ny DMD, indrindra fa ny tachycardia sinus sy ny tachycardia ventricular, ary izany no mahatonga ny fahafatesan'ny fo tampoka22.Ny arrhythmias dia vokatry ny fidiran'ny fibrofatty, indrindra ao amin'ny ventricle ankavia subbasal, izay manimba ny fihodinan'ny fiverenana ary koa ny dysfunction [Ca2 +] i fanodinana ary ny dysfunction 24,25.Ny fanekena ny fanehoana ny aretim-po ara-pahasalamana dia tena zava-dehibe, satria ny paikady fitsaboana aloha dia mety hanemotra ny fanombohan'ny DCM mafy.
Ny maha-zava-dehibe ny fitsaboana ny aretim-po sy ny aretin'ny hozatra skeletal dia aseho amin'ny fanadihadiana mahaliana iray izay nampiasa ny maodelin'ny totozy DMD antsoina hoe mdx26 mba handinihana ny fiantraikan'ny fanatsarana ny hozatry ny hozatry ny skeletal tsy misy olana amin'ny fo ao amin'ny DMD.Eto, ireo mpanoratra dia naneho ny fitomboan'ny 5 heny mahery amin'ny dysfunction cardiac taorian'ny fanatsarana ny hozatry ny skeletal, ary ny totozy dia nihena be ny fraction26.Ny fiasan'ny hozatry ny taolana nohatsaraina dia ahafahan'ny hetsika ara-batana ambony kokoa hametraka fihenjanana bebe kokoa amin'ny myocardium, ka mahatonga azy ho mora voan'ny dysfunction amin'ny ankapobeny.Izany dia manasongadina ny maha-zava-dehibe ny fitsaboana ny marary DMD amin'ny ankapobeny ary ny fampitandremana amin'ny fitsaboana hozatra skeletal irery.
Ny DGCs dia manao asa fanampiny maromaro, izany hoe, manome fitoniana ara-drafitra ho an'ny sarcolemma, lasa scaffold molekiola izay miasa toy ny rohy famantarana, mifehy ny fantsona ion mechanosensitive, ny fototry ny mechanotransduction costal, ary mandray anjara amin'ny fampitana ny hery lateral ao amin'ny faritry ny taolan-tehezana (sary 1b)..Ny dystrophin dia mitana anjara toerana lehibe amin'io fahaiza-manao io, ary noho ny fisian'ny mpanentana anatiny maro dia misy isoforms maro samihafa, samy manana anjara toerana samihafa amin'ny tavy samihafa.Ny fanehoana tavy tsy mitovy amin'ny isoform dystrophin samihafa dia manohana ny fiheverana fa ny isoform tsirairay dia manana anjara asa hafa.Ohatra, ny vatan'ny fo dia maneho ny halavany manontolo (Dp427m) ary koa ny isoforme Dp71m amin'ny dystrophine fohy kokoa, fa ny sela taolana kosa dia maneho ny voalohany amin'ny roa.Ny fandinihana ny anjara asan'ny subtype tsirairay dia afaka manambara tsy ny asany ara-batana ihany, fa ny pathogenesis ny dystrophy hozatra.
Fanehoan-kevitra momba ny dystrophin feno (Dp427m) sy ny isoform Dp71 kely kokoa.Dystrophin dia manana spectrin 24 miverimberina misaraka amin'ny tadivavarana efatra, ary koa ny domain-binding domain (ABD), ny cysteine-rich domain (CR) ary ny C-terminus (CT).Ny mpiara-miombon'antoka lehibe dia fantatra, anisan'izany ny microtubule (MTs) sy ny sarcolemma.Misy isoforme maro an'ny Dp71, Dp71m dia manondro ny tavy hozatra ary Dp71b dia manondro ny isoforme nerveuse.Indrindra indrindra, Dp71f dia manondro ny isoform cytoplasmic amin'ny neurons.b Ny complexe dystrophin-glycoprotein (DHA) dia hita ao amin'ny sarcolemma manontolo.Ny hery biomechanika dia mifamadika eo amin'ny ECM sy F-actin.Mariho ny mety hisian'ny crosstalk eo anelanelan'ny DGC sy ny integrin adhesion, Dp71 dia mety manana anjara toerana amin'ny adhesions focal.Noforonina tamin'ny Biorender.com.
Ny DMD no dystrophy hozatra mahazatra indrindra ary vokatry ny fiovan'ny DMD.Na izany aza, mba hankasitraka tanteraka ny fahatakarantsika amin'izao fotoana izao ny anjara asan'ny anti-dystrophin, dia zava-dehibe ny mametraka izany amin'ny tontolon'ny DGC amin'ny ankapobeny.Noho izany, holazaina fohifohy ny proteinina hafa.Ny firafitry ny proteinina DGC dia nanomboka nodinihina tamin'ny faramparan'ny taona 1980, miaraka amin'ny fiheverana manokana ny dystrophin.Koenig27,28, Hoffman29 ary Ervasti30 dia nanao fikarohana lehibe tamin'ny famantarana ny dystrophin, proteinina 427 kDa amin'ny muscle striated31.
Avy eo, ny subcomplexes hafa dia hita fa mifandray amin'ny dystrophin, anisan'izany ny sarcoglycan, transsyn, dystrophin subcomplex, dysbrevin, ary syntrophins8, izay miaraka amin'ny modely DGC ankehitriny.Ity fizarana ity dia hanaparitaka voalohany ny porofo momba ny andraikitry ny DGC amin'ny fomba fijery mekanika rehefa mandinika ireo singa tsirairay amin'ny antsipiriany.
Ny isoforme dystrophin lava feno hita ao amin'ny hozatra striated dia Dp427m (ohatra ny "m" ho an'ny hozatra hanavaka azy amin'ny ati-doha) ary proteinina lehibe miendrika tsorakazo misy sehatra efatra miasa eo ambanin'ny sarcolemma cardiomyocyte, indrindra any amin'ny faritra costal. 29, 32. Dp427m, voahodidin'ny fototarazo DMD ao amin'ny Xp21.1, dia ahitana exon 79 miforona amin'ny 2.2 megabases ary noho izany no fototarazo lehibe indrindra amin'ny genome8.
Maro amin'ireo mpanentana anatiny ao amin'ny DMD no mamokatra isoforme dystrophin voatapaka, ny sasany amin'izy ireo dia voafaritra manokana.Raha ampitahaina amin'ny Dp427m, Dp71m dia tapaka tanteraka ary tsy manana sehatra miverimberina spectrin na sehatra ABD N-terminal.Na izany aza, ny Dp71m dia mitazona ny rafitra mamatotra C-terminal.Ao amin'ny cardiomyocytes, ny anjara asan'ny Dp71m dia tsy mazava, saingy naseho ny toerana misy azy ao amin'ny T tubules, izay manoro hevitra fa mety hanampy amin'ny fanaraha-maso ny fikorontanan'ny 33,34,35.Raha ny fahafantarantsika, ny fahitana vao haingana ny Dp71m ao amin'ny tavy cardiac dia tsy dia nahasarika loatra, fa ny fanadihadiana sasany dia milaza fa mifandray amin'ny fantsona ion mihetsiketsika izy io, ary i Masubuchi dia nanoro hevitra fa mety handray anjara amin'ny fifehezana ny nNOS33., 36. Amin'ny fanaovana izany, ny Dp71 dia nahazo fiheverana lehibe amin'ny fikarohana momba ny neurophysiology sy ny platelets, faritra izay mety hanome fanazavana momba ny anjara asan'ny cardiomyocytes37,38,39.
Ao amin'ny tavy nerveuse, ny isoform Dp71b dia aseho amin'ny ankapobeny, miaraka amin'ny isoforms 14 voalaza fa38.Ny famafana ny Dp71b, mpandrindra manan-danja amin'ny fantsona potasioma aquaporin 4 sy Kir4.1 ao amin'ny rafi-pitatitra foibe, dia hita fa nanova ny fahafahan'ny sakana amin'ny ati-doha40.Raha jerena ny anjara asan'ny Dp71b amin'ny fandrindrana ny fantsona ion, ny Dp71m dia mety mitana anjara toerana mitovy amin'ny cardiomyocytes.
Ny fisian'ny DGC ao amin'ny ganglia costal dia manondro avy hatrany ny anjara asany amin'ny mechanotransduction, ary hita tokoa fa miara-miasa amin'ny complexes integrin-talin-vinculin 41.Ankoatr'izay, raha jerena fa ny fizarana costal dia fifantohana amin'ny mekanotransduction transverse, ny localization ny Dp427m eto dia manasongadina ny anjara asany amin'ny fiarovana ny sela amin'ny fahasimbana vokatry ny contraction.Ankoatra izany, ny Dp427m dia mifandray amin'ny actin sy ny cytoskeleton microtubule, ka mamita ny fifandraisana misy eo amin'ny tontolo intracellular sy ny matrix extracellular.
Ny N-terminus misy actin-binding domain 1 (ABD1) dia misy sehatra roa calmodulin homology (CH) izay ilaina amin'ny fifandraisana amin'ny F-actin ary mametraka ny isoform γ-actin amin'ny sarcolemma42,43.Ny dystrophin dia mety handray anjara amin'ny viscoelasticity ankapobeny ny cardiomyocytes amin'ny fametahana ny cytoskeleton subsarcolemmal, ary ny toerana misy azy ao amin'ny ganglia costal dia manohana ny fandraisany anjara amin'ny mechanotransduction ary koa ny mechanoprotection44,45.
Ny sehatra afovoany dia misy proteinina miverimberina 24 mitovitovy amin'ny spectrin, ny tsirairay amin'izy ireo dia tavela amin'ny asidra amino 100 eo ho eo.Ny famerimberenan'ny spectrin dia ampifandraisina amin'ny sehatra efatra, manome ny proteinina flexibility sy ny haavon'ny fanitarana.Ny fiverimberenan'ny dystrophin spectrin dia afaka mivelatra ao anatin'ny hery ara-batana (15-30 pN) manomboka amin'ny 21 nm ka hatramin'ny 84 nm, hery azo tratrarina amin'ny fihenan'ny myosin 46.Ireo endri-javatra amin'ny sehatra miverimberina spectrin dia mamela ny dystrophin hiasa ho toy ny molekiola manafintohina.
Ny tehina afovoan'ny Dp427m dia miantoka ny toerana misy azy ao amin'ny sarcolemma, indrindra amin'ny alàlan'ny fifandraisana hydrophobic sy electrostatic miaraka amin'ny phosphatidylserine 47,48.Mahaliana fa ny ivon'ny dystrophin dia mifandray amin'ny fomba hafa amin'ny sarcolemma phospholipids ao amin'ny skeletal sy cardiac tissues, izay mety ahitana taratry ny lohataona samihafa.mitsikera, raha ny hozatry ny taolana koa dia mifandray amin'ny R10-R1249.
Ny fatorana amin'ny cytoskeleton γ-actin dia mitaky ny ABD2 spectrin mamerina ny faritra 11-17, izay ahitana ny asidra amine fototra ary tsy mitovy amin'ny sehatra F-actin-binding CH.Ny microtubules dia mifandray mivantana amin'ny sehatra fototry ny dystrophin, io fifandraisana io dia mitaky ny sisa amin'ny spectrin mamerina 4-15 sy 20-23, ary ny fisian'ny ankyrin B dia ilaina mba hisorohana ny fananganana microtubules amin'ity tranokala ity.Tsy misy fantsona 50,51,52.Ny elanelana misy eo amin'ny microtubules sy ny dystrophin dia hita fa mampitombo ny patolojia DMD amin'ny fampitomboana ny karazana oksizenina reactive (X-ROS).
Ny sehatra CR amin'ny alàlan'ny ankyrin B dia vatofantsika iray hafa ho an'ny sarcolemmal phospholipids52.Ankyrin-B sy ankyrin-G dia takiana amin'ny fametrahana ny taolan-tehezana ny dystrophin / DGC, ary ny tsy fisian'izy ireo dia miteraka endrika sarcolemmal miparitaka amin'ny DGC52.
Ny sehatra CR dia misy sehatra mifatotra WW izay mifandray mivantana amin'ny motif mamatotra PPxY an'ny β-DG.Amin'ny fametahana ny complex dystrophin-glycan, ny dystrophin dia mameno ny fifandraisana misy eo amin'ny anatiny sy ivelan'ny sela54.Ity fifandraisana ity dia manakiana ny hozatry ny hozatra, araka ny asehon'ny zava-misy fa ny fanelingelenana ny fifandraisana eo amin'ny ECM sy ny atin'ny sela dia mitarika ho amin'ny dystrophy hozatra mametra ny fiainana.
Farany, ny faritra CT dia faritra voaaro be izay mamorona helix mihodinkodina ary tena ilaina amin'ny fatorana amin'ny α-dystrobrevin sy α1-, β1-syntrophins55,56.Ny α-dystrobrevin dia mifatotra amin'ny sehatra CT amin'ny dystrophin ary manome fanoherana fanampiny amin'ny dystrophin ao amin'ny sarcolemma57.
Mandritra ny fivoaran'ny embryon sy ny foetus, ny utrophin dia miseho amin'ny tavy isan-karazany, ao anatin'izany ny sela endothelial, ny tavy nerveuse, ary ny hozatra striated58.Utrophin dia asehon'ny UTRN hita ao amin'ny chromosome 6q ary dia autolog dystrophin miaraka amin'ny homolojia proteinina 80%.Mandritra ny fivoarana, ny utrophin dia eo an-toerana ao amin'ny sarcolemma saingy voatsindry amin'ny hozatry ny hozatry ny postnatal, izay nosoloina dystrophin.Aorian'ny fahaterahana, ny toerana misy ny utrophin dia voafetra amin'ny tendons sy ny fihaonan'ny neuromuscular amin'ny hozatra skeletal58,59.
Ny mpiara-miombon'antoka utrophin dia mitovy amin'ny an'ny dystrophins, na dia voafaritra aza ny fahasamihafana lehibe sasany.Ohatra, ny dystrophin dia mifandray amin'ny β-DG amin'ny alàlan'ny sehatra WW, izay miorina amin'ny sehatra ZZ (nomena anarana noho ny fahafahany mamatotra ny ion zinc roa) ao amin'ny faritra CT, izay misy ny sisa tavela amin'ny asidra 3307-3354 dia manan-danja indrindra amin'ity fifandraisana60 ity. ., 61. Ny Utrophin koa dia mifamatotra amin'ny β-DG amin'ny alàlan'ny sehatra WW / ZZ, fa ny sisa tavela manohana an'io fifandraisana io dia tsy mitovy amin'ny sisa tavela amin'ny dystrophin (3307-3345 amin'ny dystrophin ary 3064-3102 amin'ny utrophin) 60,61.Ny tena zava-dehibe, ny fatoran'ny utrophin amin'ny β-DG dia eo ho eo amin'ny 2 heny ambany raha oharina amin'ny dystrophin 61. Ny dystrophin dia voalaza fa mifatotra amin'ny F-actin amin'ny alàlan'ny spectrin repeats 11-17, fa ny tranokala mitovy amin'ny utrophin dia tsy afaka mifatotra amin'ny F-actin, na dia amin'ny fifantohana avo, fa afaka mifandray amin'ny alàlan'ny sehatra CH-ny.Asa 62,63,64.Farany, tsy toy ny dystrophine, ny utrophine dia tsy afaka mifatotra amin'ny microtubules51.
Amin'ny lafiny biomekanika, ny famerimberenan'ny utrophin spectrin dia manana lamina mivelatra miavaka raha oharina amin'ny dystrophin65.Utrophin-spectrin dia mamerina ny fandefasana amin'ny hery ambony kokoa, mitovy amin'ny titin fa tsy dystrophin65.Izany dia mifanaraka amin'ny toerana misy azy sy ny anjara asany amin'ny fampitana ny hery elastika henjana amin'ny fihaonan'ny tendon, saingy mety hahatonga ny utrophine ho tsy dia mendrika loatra ho toy ny loharano molekiola amin'ny herin'ny buffering entin'ny contraction 65.Raha atambatra, ireo angon-drakitra ireo dia manoro hevitra fa mety hiova ny fahaiza-manaon'ny mechanotransduction sy ny mechanobuffering amin'ny fisian'ny overexpression utrophin, indrindra raha omena ireo mpiara-miasa / mekanika mifamatotra, na izany aza dia mitaky fandalinana fanandramana fanampiny izany.
Avy amin'ny fomba fijery miasa, ny zava-misy fa ny utrophin dia inoana fa manana fiantraikany mitovy amin'ny dystrophin dia mahatonga azy io ho tanjona fitsaboana mety ho an'ny DMD66,67.Raha ny marina, ny marary DMD sasany dia naseho ho overexpress utrophin, mety ho toy ny mekanika fanonerana, ary ny phenotype dia naverina tamin'ny laoniny tamim-pahombiazana tamin'ny maodely totozy misy utrophin overexpression 68.Na dia tetika ara-pitsaboana azo inoana aza ny fampivoarana ny utrophin, ny fiheverana ny fahasamihafana ara-dalàna sy ny fiasa misy eo amin'ny utrophin sy ny dystrophin ary ny fampiasana io fihetsika tafahoatra io miaraka amin'ny toerana mety amin'ny sarcolemma dia mbola tsy mazava ny paikady maharitra momba ny utrophin.Marihina fa ny vehivavy mitondra fiara dia mampiseho endrika mosaika amin'ny fanehoana utrophin, ary ny tahan'ny dystrophin sy ny utrophin dia mety hisy fiantraikany amin'ny haavon'ny kardiomyopathie dilated amin'ireo marary ireo, na dia nasehon'ny modely murine aza ny mpitatitra..
Ny subcomplex dystroglycan dia misy proteinina roa, α- sy β-dystroglycan (α-, β-DG), izay samy nadika avy amin'ny fototarazo DAG1 ary avy eo dia nizarazara ho proteinina roa singa 71.Ny α-DG dia tena glycosylated amin'ny lafiny extracellular amin'ny DGCs ary mifandray mivantana amin'ny residues proline ao amin'ny laminin α2 ary koa amin'ny agrin72 sy picaculin73 ary ny faritra CT / CR amin'ny dystrophin73,74,75,76.Ny glycosylation mifandray amin'ny O, indrindra ny sisa tavela amin'ny serine, dia ilaina amin'ny fifandraisany amin'ny ECM.Ny lalan'ny glycosylation dia misy anzima maro izay miteraka dystrophy hozatra (jereo koa ny tabilao 1).Anisan'izany ny O-mannosyltransferase POMT2, fucutin sy fucutin-related protein (FKRP), ribitol phosphotransferases roa izay manampy tandem ribitol phosphates amin'ny glycan fototra, ary ny proteinina LARGE1 izay manampy xylose sy glucose.Linear uronic acid polysaccharide, fantatra ihany koa amin'ny hoe matrix glycan amin'ny faran'ny glycan77.Ny FKRP koa dia mandray anjara amin'ny fampandrosoana sy ny fikojakojana ny ECM, ary ny fiovan'ny toetr'andro ao anatiny dia mitarika amin'ny fihenan'ny fanehoana ny laminin α2 sy α-DG77,78,79.Ankoatr'izay, ny FKRP dia afaka mitarika ny fananganana ny basal lamina sy ny matrix extracellular cardiac amin'ny alàlan'ny glycosylated fibronectin 80.
Ny β-DG dia misy motif mamatotra PPxY izay mametraka mivantana sy mametaka YAP12.Ity dia fikarohana mahaliana satria midika izany fa ny DGC dia mandrindra ny tsingerin'ny cellule cardiomyocyte.Ny α-DH ao amin'ny cardiomyocytes neonatal dia mifandray amin'ny agrin, izay mampiroborobo ny fanavaozana ny fo sy ny lysis DGC76 noho ny fahamatoran'ny sela.Rehefa matotra ny cardiomyocytes, dia mihena ny fitenenana aggrin ho an'ny laminin, izay heverina fa manampy amin'ny fisamborana ny tsingerin'ny sela76.Nasehon'i Morikawa12 fa ny fandodonana indroa ny dystrophin sy ny salvador, mpandrindra ratsy an'ny YAP, dia mitarika ho amin'ny fampitomboana ny kardiomiocytes ao amin'ny rumen miteraka infarct.Izany dia nitarika ny hevitra mampientam-po fa ny fanodikodinana YAP dia mety ho sarobidy ara-pahasalamana amin'ny fisorohana ny fahaverezan'ny tavy aorian'ny infarction myocardial.Noho izany, ny lysis DGC agrin-induced dia mety maneho axis izay mamela ny fampahavitrihana YAP ary mety ho lalana mety ho an'ny fanavaozana ny fo.
Ny mekanika, ny α- sy ny β-DG dia takiana amin'ny fitazonana ny fifandraisana eo amin'ny sarcolemma sy ny layer basal 81.Ny α-DG sy ny α7 integrins dia samy mandray anjara amin'ny famokarana hery ao amin'ny ganglion costal, ary ny fahaverezan'ny α-DG dia miteraka fisarahana ny sarcolemma amin'ny lamina basal, ka mamela ny hozatry ny hozatra skeletal ho mora voan'ny fahasimbana vokatry ny contraction.Araka ny voalaza teo aloha, ny complexe dystroglycan dia mifehy ny fihodinan'ny DGC amin'ny ankapobeny, izay mifamatotra amin'ny laminin ligand cognate dia miteraka phosphorylation tyrosine amin'ny motif PPPY-binding an'ny β-DG892.Ny phosphorylation tyrosine eto dia mampiroborobo ny famongorana ny dystrophin, izay mamadika ny complexe DGC.Amin'ny lafiny ara-batana, io dingana io dia voafehy mafy, izay tsy misy amin'ny dystrophy hozatra82, na dia tsy takatry ny saina tsara aza ny rafitra fototra mifehy an'io dingana io.
Ny fihodinan'ny cyclic dia naseho hampihetsika ny lalana ERK1 / 2 sy AMPK amin'ny alàlan'ny complex dystrophin sy plectin83 proteinina mifandraika amin'izany.Miaraka, ny plectin sy ny dystroglycan dia takiana tsy ho toy ny scaffold fotsiny, fa koa ny fandraisana anjara amin'ny mechanotransduction, ary ny fandotoana ny plectin dia mitarika amin'ny fihenan'ny asan'ny ERK1 / 2 sy AMPK83.Plectin koa dia mifamatotra amin'ny cytoskeletal intermediate filament desmin, ary ny overexpression desmin dia naseho hanatsara ny phenotype aretina amin'ny mdx: desmin sy mdx totozy, DMD84 double knockout modely totozy.Amin'ny fifandraisana amin'ny β-DG, ny plectin dia mamatotra ankolaka ny DGC amin'io singa ao amin'ny cytoskeleton io.Ankoatr'izay, ny dystroglycan dia mifandray amin'ny proteinina 2 (Grb2), izay fantatra fa tafiditra ao amin'ny cytoskeletal rearrangements85.Ny fampahavitrihana Ras amin'ny alàlan'ny integrin dia naseho fa nanelanelana tamin'ny alàlan'ny Grb2, izay mety hanome lalana mety ho an'ny fifampiresahana eo amin'ny integrins sy DGC86.
Ny fiovan'ny fototarazo tafiditra amin'ny glycosylation α-DH dia mitarika ho amin'ny antsoina hoe dystrophy hozatra.Ny dystroglycanopathies dia mampiseho heterogeneity klinika saingy vokatry ny fikorontanan'ny fifandraisana misy eo amin'ny α-DG sy laminin α277.Ny dystrophiglicanoses vokatry ny fiovan'ny voalohany ao amin'ny DAG1 dia matetika tsy fahita firy, angamba noho izy ireo mahafaty embryon87, ka manamafy fa ilaina ny fifandraisana amin'ny sela amin'ny ECM.Midika izany fa ny ankamaroan'ny aretina glycan dystrophic dia vokatry ny fiovan'ny proteinina faharoa mifandray amin'ny glycosylation.Ohatra, ny fiovana ao amin'ny POMT1 dia miteraka aretina Walker-Warburg tena mafy, izay miavaka amin'ny anencephaly ary fohy ny androm-piainana (latsaky ny 3 taona)88.Na izany aza, ny fiovan'ny FKRP dia miseho amin'ny ankapobeny amin'ny dystrophy hozatra amin'ny fehikibo (LGMD), izay matetika (fa tsy foana) somary malemy.Na izany aza, ny fiovan'ny FKRP dia hita fa antony tsy fahita firy amin'ny WWS89.Maro ny fiovana hita ao amin'ny FKRP, ka ny fiovan'ny mpanorina (c.826>A) no tena mahatonga ny LGMD2I90.
LGMD2I dia dystrophy hozatra somary malefaka izay ny pathogenesis dia mifototra amin'ny fanelingelenana ny fifandraisana eo amin'ny extracellular matrix sy ny intracellular cytoskeleton.Tsy dia mazava loatra ny fifandraisana misy eo amin'ny genotype sy ny phenotype amin'ny marary misy fiovana ao amin'ireo fototarazo ireo, ary io hevitra io dia azo ampiharina amin'ny proteinina DSC hafa.Nahoana ny marary sasany manana fiovan'ny FKRP no mampiseho aretina mifanaraka amin'ny WWS raha ny hafa kosa manana LGMD2I?Ny valin'io fanontaniana io dia mety mipetraka ao amin'ny i) izay dingana amin'ny lalan'ny glycosylation dia misy fiantraikany amin'ny mutation, na ii) ny haavon'ny hypoglycosylation amin'ny dingana rehetra.Ny hypoglycosylation an'ny α-DG dia mety mbola mamela ny fifandraisana amin'ny ECM izay miteraka phenotype amin'ny ankapobeny, raha ny fisarahana amin'ny membrane basement dia mampitombo ny hamafin'ny aretina.Ny marary amin'ny LGMD2I koa dia mampivelatra DCM, na dia tsy voarakitra an-tsoratra aza izany noho ny DMD, mandrisika ny fahamehana ny fahatakarana ireo fiovana ireo amin'ny tontolon'ny cardiomyocytes.
Ny subcomplex sarcospan-sarcoglycan dia mampiroborobo ny fananganana DHA ary mifandray mivantana amin'ny β-DH.Misy sarcoglycans tokana efatra ao amin'ny tadin'ny fo: α, β, γ, ary δ91.Vao haingana no nofaritana fa ny fiovan'ny c.218C> T missense amin'ny exon 3 amin'ny fototarazo SGCA ary ny famafana heterozygous ampahany amin'ny exon 7-8 dia miteraka LGMD2D92.Na izany aza, amin'ity tranga ity, ny mpanoratra dia tsy nanombantombana ny phenotype cardiac.
Ny vondrona hafa dia nahita fa ny SGCD amin'ny modely porcine93 sy mouse94 dia miteraka fihenan'ny proteinina ao amin'ny subcomplex sarcoglycan, manakorontana ny rafitra ankapobeny amin'ny DGCs ary mitarika mankany amin'ny DCM.Ankoatr'izay, ny 19% amin'ny marary rehetra manana fiovan'ny SGCA, SGCB, na SGCG dia voalaza fa voan'ny cardiomyopathie, ary ny 25% amin'ny marary rehetra dia mila fanampiana amin'ny taovam-pisefoana95.
Ny fiovan'ny recessive ao amin'ny sarcoglycan (SG) δ dia miteraka fihenam-bidy na tsy fisian'ny complexes sarcoglycan ary noho izany dia DGC amin'ny tavy cardiac ary tompon'andraikitra amin'ny LGMD sy ny DCM96 mifandray aminy.Mahaliana fa ny fiovan'ny SG-δ manjakazaka dia voafaritra manokana amin'ny rafi-pandrefesana kardiomyopathie97.Ny fiovan'ny SG-δ R97Q sy R71T manjaka-negative dia hita fa mibaribary amin'ny cardiomyocytes voalavo tsy misy fahasimbana lehibe amin'ny totalin'ny DGC98.Na izany aza, ny selan'ny fo mitondra ireo fiovana ireo dia mora kokoa amin'ny fahasimban'ny sarcolemma, ny permeability ary ny tsy fahampian'ny mekanika eo ambanin'ny adin-tsaina mekanika, mifanaraka amin'ny phenotype DCM98.
Sarcospan (SSPN) dia tetraspanin 25 kDa ao amin'ny subcomplex sarcoglycan ary heverina ho toy ny scaffold proteinina99,100.Amin'ny maha scaffold proteinina, ny SSPN dia manamafy ny toerana sy ny glycosylation ny α-DG99,101.Ny overexpression ny SSPN amin'ny maodely totozy dia hita fa mampitombo ny fifamatorana eo amin'ny hozatra sy ny laminin 102.Ankoatr'izay, ny SSPN dia naseho hifaneraserana amin'ny integrins, manolotra ny haavon'ny fifampiresahana eo amin'ny commissures roa, DGC, ary ny integrin-talin-vinculin glycoprotein structure100,101,102.Ny famotehana ny SSPN dia niteraka fitomboan'ny α7β1 amin'ny hozatry ny totozy.
Ny fandinihana vao haingana dia naneho fa ny overexpression sarcospan dia manatsara ny fahamatorana sy ny glycosylation ny α-DG ao amin'ny tavy kardia tsy miankina amin'ny fandonan'ny galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) amin'ny modely totozy mdx an'ny DMD, ka manamaivana ny aretina phenotype 101. ny ECM, ka manalefaka ny aretina.Ankoatr'izay, nasehon'izy ireo fa ny overexpression sarcospan dia mampihena ny fifandraisana amin'ny β1D integrin amin'ny DGCs, manasongadina ny mety ho anjara asan'ny sarcospan amin'ny fifehezana ny integrin complexes101.
Syntrophins dia fianakaviana misy proteinina kely (58 kDa) izay mipetraka amin'ny DGCs, tsy manana hetsika enzymatic intrinsic izy ireo, ary miasa ho toy ny adaptatera molekule103,104.Dimy isoforms (α-1, β-1, β-2, γ-1 ary γ-2) no fantatra fa mampiseho ny fitenenana manokana momba ny tissue, miaraka amin'ny isoform α-1 izay aseho amin'ny ankapobeny amin'ny tadin'ny hozatra 105.Syntrophins dia proteinina adaptatera manan-danja izay manamora ny fifandraisana eo amin'ny dystrophin sy ny molekiola famantarana, anisan'izany ny neuronal nitric oxide synthase (nNOS) amin'ny muscle skeletal106.Ny α-syntrophin dia mifandray mivantana amin'ny sehatra miverimberina dystrophin 16-17 spectrin, izay mifamatotra amin'ny motif nNOS106,107 PDZ.
Ny syntrophins koa dia mifandray amin'ny dystrobrevin amin'ny alàlan'ny sehatra PH2 sy SU, ary mifandray amin'ny actin cytoskeleton 108 koa izy ireo.Raha ny marina, ny syntrophins dia toa mitana anjara toerana lehibe amin'ny fifehezana ny dinamika cytoskeletal, ary ny isoforms α sy β dia afaka mifandray mivantana amin'ny F-actin 108 ary noho izany dia azo inoana fa manana anjara toerana amin'ny fifehezana ny henjana sy ny biomechanika amin'ny sela. vokany.Ankoatr'izay, ny syntrophins dia naseho mifehy ny cytoskeleton amin'ny alàlan'ny Rac1109.
Ny fanodinana ny haavon'ny syntrophin dia afaka mamerina ny asany, ary ny fanadihadiana vao haingana tamin'ny fampiasana mini-dystrophin dia nampiseho fa ny fananganana ΔR4-R23 / ΔCT dia afaka namerina ny α-syntrophin ary koa ny proteinina DGC hafa amin'ny ambaratonga mitovy amin'ny WT mdx cardiomyocytes.
Ankoatra ny andraikiny amin'ny fifehezana ny cytoskeleton, ny syntrophins dia voarakitra tsara ihany koa amin'ny fifehezana ny fantsona ion 111,112,113.Ny motif mamatotra PDZ amin'ny syntrophins dia mifehy ny fantsona Nav1.5111 miankina amin'ny fo, izay mitana anjara toerana lehibe amin'ny fametrahana ny fientanam-po sy ny conduction.Mahaliana fa ao amin'ny maodely totozy mdx, ny fantsona Nav1.5 dia hita fa nihena ary ny arrhythmias cardiac dia hita tamin'ny biby 111.Ankoatr'izay, ny fianakavian'ny fantsona ion mechanosensitive, ny transient receptor potential channel (TRPC), dia naseho fa fehezin'ny α1-syntrophin ao amin'ny ati-doha 113 sy TRPC6 inhibition dia naseho hanatsara ny arrhythmias amin'ny modely totozy DMD112.Ny fitomboan'ny hetsika TRPC6 ao amin'ny DMD dia voalaza fa miteraka arrhythmias cardiac, izay maivamaivana rehefa miaraka amin'ny PKG 112.Amin'ny lafiny mekanika, ny fihenan'ny dystrophin dia mampiroborobo ny fidiran'ny [Ca2 +] i izay mihetsika eo amin'ny TRPC6 mba hampihetsika azy, araka ny aseho amin'ny cardiomyocytes sy cellule hozatra malefaka vascular112,114.Ny hyperactivation an'ny TRPC6 haninjitra dia mahatonga azy io ho mechanosensor lehibe sy tanjona fitsaboana mety amin'ny DMD112,114.
Ny fahaverezan'ny dystrophin dia mitarika ho amin'ny lysis na fanafoanana marika ny komplex DGC manontolo, miaraka amin'ny fahaverezan'ny asa mechanoprotective sy mechanotransduction maro, ka miteraka lozam-pifamoivoizana hita ao amin'ny tavy hozatra striated ao amin'ny DMD.Noho izany, mety mitombina ny fiheverana fa miara-miasa ny RSK ary miankina amin'ny fisiana sy ny fiasan'ny singa hafa ny singa tsirairay.Marina indrindra izany ho an'ny dystrophin, izay toa ilaina amin'ny fivorian'ny fivorian'ny sarcolemma complex ao amin'ny cardiomyocytes.Ny singa tsirairay dia manana anjara toerana miavaka amin'ny fandraisana anjara amin'ny fanamafisana ny sarcolemma amin'ny ankapobeny, ny fametrahana ny proteinina fanampiny, ny fifehezana ny fantsona ion sy ny fanehoana ny fototarazo, ary ny fahaverezan'ny proteinina tokana ao amin'ny DGC dia mitarika amin'ny dysregulation ny myocardium manontolo.
Araka ny aseho etsy ambony, maro ny proteinina DGC no tafiditra amin'ny mechanotransduction sy ny famantarana, ary ny dystrophin dia tena mifanaraka amin'io andraikitra io.Raha ao amin'ny taolan-tehezana ny DGC, dia manamafy ny hevitra fa mandray anjara amin'ny mechanotransduction miaraka amin'ny integrins.Noho izany, ny DGCs ara-batana dia mandalo famindrana hery anisotropika ary mandray anjara amin'ny fanavaozana mechanosensory sy cytoskeletal amin'ny microenvironment intracellular, mifanaraka amin'ny modely henjana.Ho fanampin'izany, ny Dp427m dia miaro ny hery biomekanika ho avy amin'ny alàlan'ny fanitarana ny spectrin miverimberina ao anatin'ny sehatra afovoany afovoany, ka miasa ho toy ny mekanika amin'ny alàlan'ny fitazonana hery tsy mitongilana 25 pN amin'ny halavan'ny 800 nm.Amin'ny fizarazarana, ny dystrophin dia afaka "mampihena" ny herin'ny fampihenana-fanalefahana novokarin'ny cardiomyocytes10.Raha jerena ny fahasamihafan'ny proteinina sy ny phospholipids izay mifandray amin'ny sehatra miverimberina spectrin, dia mahaliana ny maminavina raha manova ny kinetika mifamatotra amin'ny proteinina mechanosensitive amin'ny fomba mitovy amin'ny an'ny talin116,117,118 ny famerenana ny spectrin.Tsy mbola voafaritra mazava anefa izany ka mila fanadihadiana fanampiny.